Selasa, 11 Maret 2014

Obat Antikanker, dalam farmakologi/ Anticancer drugs, in pharmacology

Obat Antikanker, dalam farmakologi
(Sumber/ source: Olson, James. M.D., Ph.D.2004.Belajar Mudah Farmakologi.Jakarta:EGC.)
(Rewritten by/ Diketik kembali oleh: Dimas Erda Widyamarta, www.ithinkeducation.blogspot.com)

Sel-sel tumor berasal dari sel-sel normal yang proliferasinya tidak terkontrol baik. Karena sel tumor serupa dengan sel normal, sulit untuk mengembangkan zat antikanker yang secara selektif membunuh sel tumor tanpa membahayakan jaringan normal.
            Sebagian besar zat antikanker bekerja dengan menghambat proliferasi sel. Secara umum hal ini dicapai dengan menghancurkan DNA atau mencegah perbaikan DNA. Pada dasarnya ada empat cara sebagian besar obat antikanker menghambat proliferasi:
A).  Dengan ikatan silang DNA. Mencegah pemisahan untaian DNA.
B).  Dengan ikatan gugus alkil dengan basa DNA. Menghambat perbaikan DNA.
C).  Menyerupai basa DNA, mengakibatkan
1)      Penggabungan obat ke dalam DNA atau RNA, tempat obat ini mencegah perbaikan atau memutuskan rantaian atau
2)      Umpan balik negatif pada enzim yang mensintesis atau melakukan daur ulang purin.
D).  Dengan interakalasi antara pasangan basa DNA, yang mengganggu kodon triplikasi atau membuat radikal oksigen bebas yang menghancurkan DNA.
Obat-obatan antikanker hormonal mengantagonis reseptor, yang mencegah pengikatan hormon pemacu pertumbuhan endogen. Zat hormonal lain merupakan agonis pada reseptor yang, bila diaktifkan, menghambat pertumbuhan tumor.
Dalam merawat pasien yang sedang menjalani kometrapi, penting, mengevaulasi pasien untuk efek samping yang dibatasi oleh dosis (beberapa, seperti asimptomatik), untuk mengetahui bagaimana mengobati demam neutropenik, dan untuk menangani mual dan muntal secara efektif.

I).            Prinsip Kemotrapi Kanker
A).  Siklus Sel
Sel-sel tumor sangat mirip dengan sel nonkanker manusia. Jadi, strategi obat untuk menghancurkan se tumor tanpa merusak sel nonneoplastik relatif sedikit. Sel normal dan neoplastik berbeda terutama dalam hal jumlah sel yang mengalami pembelahan dan sebagian besar obat antikanker bekerja dengan membunuh sel yang sedang membelah. Obatan yang melakukan hal ini dengan mengganggu DNA, RNA atau sintesis protein atau dengan menghambat pembentukan mikrotubulus pada mitosis. Zat seperti ini disebut zat spesifik siklus sel karena bekerja selama fase tertentu dalam siklus sel. Secara umum, zat yang mengganggu sintesis DNA disebut spesifik fase-S; yang mengganggu mirkotubulus merusak mitosis dan disebut spesifik fase-M.
Zat pengalkil DNA menghacurkan sel tumor tanpa memperhatikan apakah sel secara aktif membelah. Karena sifat ini, zat ini disebut obat “nonspesifik-siklus sel”. Obatan nonspesifik siklus sel lebih efektif melawan tumor yang tumbuh lambat dibandingkan zat spesifik-siklus sel.

B).  Resistensi dna Rekurensi
Jika sel tumor akan dibunuh oleh sebuah obat antikanker.
1)      Obat harus mencapai sel tumor
2)      Sel tumor harus memasuki fase siklus sel yang ditargetkan oleh obat
3)      Sel harus tidak resisten terhadap obat
Tumor besar umumnya lebih resisten terhadap kemoterapi dibandingkan tumor kecil karena obat anti kanker tidak menembus tumor bebas. Juga, sel dengan kecepatan pembelahan lambat dalam tumor besar mungkin tidak dipengaruhi oleh kemoterapi spesifik fase-M atua spesifik fase-S dan selanjutnya membangun kembali pertumbuhan tumor aktif. Jika sisa sel yang tesisten berproliferasi, massa yang dihasilkan mungkin resisten terhadap obat.
            Sel kanker menjadi resisten terhadap zat antikanker melalui berbagai mekanisme meliputi
1)      Berkurangnya ambilan obat ke dalam sel
2)      Menignkatnya pembentukanenzim yang memperbaiki DNA yang rusak
3)      Pembentukan enzim yang berubah secara kimia yang tidak lagi dikenali oleh obat yang menghambat enzim yang tidak berubah
4)      Menurutnya transformasi prodrug (prekursor inaktiprekursor) menjadi zat sitotoksik
5)      Meningkatkan transformasi zat toksik menjadi metabolit yang tidak aktif
Beberapa tumor menjadi resisten terhadap beberapa kelompok zat antikanker, bahkan sebelum terpajan oleh beberapa zat ini. Hal ini disebut resisten multiobat (atau obat pleiotropik). Obat yang terhadapnya sel ini resisten antara lain antibiotik, kolkisin, alkaloid vinka (vinkristin dan vinblastin) dan epidofilotoksin (VIP-16). Zat ini tidak mempunyai mekanisme kerja yang sama.
            Resistensi disebabkan oleh peningkatan ekspresi “pompa” glikoprotein membran yang menurunkan kadar zat kemoterapeutik intrasel. Telah didalilkan bahwa suatu “gen resisten multiobat” menguat dalam sel kanker, yag menyebabkan resistensi silang.

C).  Toksilitas Obat antikanker
Sel eritropoetik dan leukopoetik, sel yang membatasi saluran cerna, dan sel folikel rambut diganti dengan kecepatan yang lebih tinggi dibanding sebagian besar sel nonkanker lain pada manusia normal. Karena cepatnya kecepatan pertumbuhan sel ini, mereka rentan theradap kerusakan karena obat antikanker. Depresi sumsum tulang, diare, dan alopesia yang dapat diramalkan. Selain itu, banyak obat menyebabkan toksisitas yang tidak berhubungan dengan kecepatan pertumbuhan sel,

D).  Terapi Kombinasi
Regimen kemoterapeutik sering terdiri dari beberapa zat yang mempunyai perbbedaan mekanisme kerja dan sedikit efek toksik yang bertumpang tindih. Hal ini memberikan beberapa keuntungan untuk menyerang sel tumor sambil menyelamatkan organ normal dari toksisitas yang dibuat oleh obat tunggal dengan dosis lebih tinggi. Sedikit obat antikanker yang tidak menyebabkan supresi sumsum tulang. Beberapa obat yang melindungi sumsum tulang ini seringkali dimasukkan dalam regimen kombinasi.

II).            Zat Pengalkilasi
Zat pengakilasi adalah zat antikanker pertama yang dikembangkan. Zat ini merupakan turunan gas mustard yang digunakan dalam Perang Dunia Pertama. Zat pengalkilasi umumnya lebih efektif melawan tumor yang tumbuh lambat dibanding kelompok antineoplastik lain karena bersifat nonspesifik siklus sel, relatif sedikit sel pada tumor yang tumbuh lambat mungkin berada dalam stadium rentan selama pemberian seri kemoterapi spesifik siklus sel. Sebaliknya, zat pengalkilasi menghancurkan sel-sel selama semua stadium pertumbuhan sel.
Semua zat pengalkilasi toksik terhadap sel hematologik. Jadi, mielosupresi adalah efek samping yang dapat diramalkan. Antimetabolit dapat menyebabkan tumor sekunder, bahkan bertahun-tahun setelah terapi. Perhatian obat-obat mana yang digunakan untuk mengobati tumor SSP, bukan karena obat ini lebih baik, tetapi karena mereka melintasi sawar darah otak. Demikian pula, obat yang menembus sawar darah testis digunakan untuk mengobati kanker testis.

No
Obat
Fase
Mekanisme
Resistensi Tumor
Toksisitas
Farmakokinetik
Indikasi
Catatan
Mustard Nitrogen
1
Mekloretamin
Bahkan spesifik fase. Membunuh tumor tumbuh lambat lebih baik dibanding obat spesifik-fase
Berikatan dengna N7, guanin. Mengikat silang DNA dengan mengikat kedua rantai
Menurunkan ambilan obat dalam sel dan meningkatkan perbaikan DNA yang hancur oleh obat
Nekrosis pada tempat injeksi, mual, mutah, supresi sumsum tulang
IV Ambilan, bersihan dan kerja cepat
Limfoma Hodgkin sebagai bagian dari regimen kombinasi

2
Klorambusli (Leukeran)
Bukan spesifik fase
“zat pengalkilasi bifungsional: mengikat silang DNA dengan mengikat kedua rantai
“ “
Supresi sumsum tulang. Obat ini karsinogenik. Dapat multagenik/ teratogenik
PO Kerja lambat
Leukemia limfositik kronis dan karsinoma ovarium

3
Fenialalin mustard Melphalan
Bukan spesifik fase
“ “
“ “
Leukemia yang diinduksi oleh obat supresi sumsum tulang
“ “
Mieloma multipel, karsinoma ovarium dan karsinoma payudara

4
Siklosfofamid (Cytozan)
Bukan spesifik fase
Dimetabolisme menjadi fosforamid mustard, yang merupakan zat pengal alkilasi DNA.
“ “
Sistitis hemoragik, mielosupresi, alopesia
PO/ IV Prodrug ini dihidroksilasi oleh sistem P450 menjadi zat sitotoksik
Tumor payudara, testis dan tumor padat lain. Juga digunakan sebagai imunosupresan
Diperlukan asupan cairan dan berkemih yang sering untuk mencegah sistitis hemoragik
5
Ifosfamid (flex)
Bukan spesifik fase
Metabolit alkilasi dari ifosfamid yang menghancurkan DNA
“ “
Sistitis hemoragik, mielosupresi
IV Produrg dimetabolisme menjadi erivat sitotoksik
Kanker testis sel benih lain sedang diteliti
Mesna diberikan bersama. Zat ini mengikat metabolik toksik dari ifosfamid, jadi menurunkan efek samping
NITROSUREA




1
Karmustin (BCNU)
Bukan spesifik fase
Menghambat sintesis DNA dengan cara alkilasi DNA dan karbamoilasi protein
Penurunan ambila ndalam sel dan peningkatan perbaikan dalam sel
Supresi sumsum tulang titik rerendah pada 4-6 minggu), toksisitas paru
IV waktu paru pendek, melintasi sawar darah otak
Tumor sistem saraf pusat, melanoma dan limfoa
Zat pengalkilasi paling toksik
2
Lomustin (CCNU)
Bukan spesifik fase
“ “

Supresi sumsum tulang
PO Lain-lain sama dengan karmustin
Tumor SSP, penyakit Hodgkin

3
Sreptozotosin
Bukan spesifik fase
“ “

Toksisitas ginjal, mual, hepatotoksisitas, diare
IV
Karsinoma sel pulau pankreas

Lain-lain
1
Busulfan (Myleran)
Bukan spesifik fase
Zat pengalkilasi DNA, paling efektif melawan sel pada garis granulositik
Penurunan asupan obat, peningkatan perbaikan
Hipoplasia sumsum tulang
PO
Leukemia mielogeik kronis

2
tiotepa
Bukan spesifik fase
Zat pengalkilasi DNA. Juga melepaskan radikal etilenimin yang mengganggu DNA.

Supresi sumsum tulang
IV
Adenokarsinoma payudara

3
Sisplatiin (Plationol)
Bukan spesifik fase
Mengikat silang DNA

Toksisitas ginjal, mielosupresi, ototoksisitas, mual
IV. Dipekatkan di ginjal, hati, dan usus. Menembus sawar testis tetapi tidak SSP
Kanker testis atau ovarium metastatik kanker kandung kemih

4
Karboplatin (Paraplatin)
Bukan spesifik fase
 “ “

Supresi sumsum tulang
IV Eksresi ginjal, kurangi dosis pada insufisiensi ginjal
Kanker ovarium, lain-lain sedang diteliti



III).            Antimetabolit
Antimetaobolit adalah zat spesifik siklus sel yang mencegah sintesis nukleotida atau menghambat enzim dengna menyerupai nukleotida.
Metotreksat menghambat diihidrofolat reduktase, yaitu enzim yang mereduksi dihidrofolat (FH2) menjadi tetrahidrofolat (FH4). Normalnya, koenzim FH4 mentransfer gugus metik ke Dump, yang membentuk timidilat, dan  dioksidasi menjadi FH2 dalam proses ini metotreksat mencegah daur ulang kofaktor ini. Karena timidilat penting untuk sintesis DNA, metotreksat toksik dalam fase-S (Sintesis).
Toksisitas metoktreksat terhadap sel normal dikurangi dengna memberikan kofaktor alternatif, leukovorin, atau dengna memintas jalur folat dengna menambahkan timidin. Timidin diubah secara langsung menjadi timidilat atau timidin kinase. Pemberian zat ini setelah metotreksat disebut “penyelamatan” leukovorin atau timidin. Leukovorin dan timidin tidak “menyelamatkan” sel tumor dari metrotreksat karena zat ini tidak mencapai kadar yang adekuat.
Antimetabolit lain yang digunakan untuk mencegah obat kanker adalah analog purin atau pirimidin. Dalam beberapa kasus, analog ini difosforilasi menjadi nukleotida, kemudian digabungkan ke dalam DNA atau RNA tempat mereka menghambat enzim atau mengakibatkan kegagalan transkirpsi atau translasi. Analog nukleotida juga menghambat enzim yang penting seperti sintetase timidilat.
Antimetabolit kadang lebih efektif digunakan dalam kombinasi. Sebagai contoh, Ara-C lebih efektif menginduksi remisi pada leukemia akut ketika digunakan dengan 6-TG.

IV).            \Zat Antikanker Antibiotik
Antibiotik ii adalah obat yang diisolasi dari spesies fungus Streptomyces. Obat ini digolongkan bersama semata-mata berdasarkan asalnya. Zat ini mempunyai mekanisme kerja, toksisitas, farmakokinetik dan indikasi klinis yang berbeda. Karenanya, tidak ada gunanya hanya mempelajari prototipe obat untuk kelompok ini. Antibiotik yang paling umum digunakan adalah adriamisin, aktinomisin D, mitomisin C dan bleomisin.
Adriamisin doksorubisin) efektif melawan banyak tumor, baik padat maupun hematologik. Bekerja dengan cara interaklasi di antara basa-basa DNA, yang menghambat sintesis DNA dan RNA. Adrimisin juga menghambat topoisomerase II, enzim yang memecah dan menyambung DNA seperti supertwist diinduksi atau dipindahkan dari kumparan DNA. Penghambatan topoisomerase menghasilkan pemecahan rantai DNA. Adriamisin tidak dapat digunakan pada dosis maksimal efektif untuk periode waktu yang lama karena menyebabkan kardiomiopati ireversibel. Obat ini dikontraindikasikan pada pasien dengan fraksi ejeksi jantung rendah. Toksisitas meningkatkan secara dramatis setelah dosis kumulatif melewati kadar ambang. Daktinomisin banyak digunakan untuk sarkoma pediatrik. Daktinomisin berinterkalasi di antara basa DNA tempat obat ini menghambat polimerase RNA yang tergantung DNA. Dkatinomisin memperkuat toksisitas terapi radiasi bila keduanya diberikan selama periode waktu yang sama.
Mitomisin C adalah zat pengalkilasi yang efektif hanya setelah dimetabolisme secara intrasel. Metabolitnya, suatu zat pengalkilasi bifungsional, berikatan dengan  residu guanin yang berikatan silang dengan rantai DNA.
Bleomisin menyebabkan pecahnya rantai DNA dengan membuat radikal bebas yang toksik. Sering digunakan sebagai terapi kombinasi untuk limfoma, kanker kepala dan leher dan testis karena obat ini sedikit menyebabkan toksisitas sumsum tulang. Tetapi obat ini menyebabkan fibrosis paru yang tergantung dosis, ulkus oral, demam dan menggigil.

V).            Zat antikanker lain
Alkaloid vinka, vinrkistin dan vinblastin, menghambat pertumbuhan tumor dengan menghancurkan mikrotubulus yang penting untuk struktur sel dan mitosis. Kedua zat ini berbeda yaitu viblastin “menghancurkan” sumsum tulang sedangkan vinkristin menyelamatkan sumsum tulang.namun, vinkristin menyebabkan neuropati perifer berupa penurunan refleks, foot drop, jari-jari lemah, dan penurunan fungsi otonom. Alkaloid vinka lain, vindesin, sedang diteliti untuk pengoabtan kanker paru non sel kecil. Vindensin menyebabkan supresi sumsum tulang dan neurotoksisitas.
Etoposid (VP-16) adalah darivet sintetis epidodoflotoksin. Obati ni tampaknya bekerja dengan menghambat topoisomerase, yang menyebabkan pemecahan rantai DNA. VP-16 digunakan untuk mengobati kanker paru sel kecil dan non sel kecil, kanker testis, dan limfoa non-Hodgkin.
Mitotan sangat sederhana karena berakumulasi dalam sel adrenokortikal. Walaupun pengobatan ini bukan kuratif, mitotan digunakan untuk menurunkan gejala yang disebabkan oleh karsinoma drenal.

Hormon antikanker, zat ini bekerja sebagai agonis, yang menghambat pertumbuhan tumor, sebagai anntagonis, yang mencegah pengikat hormon penumbuh tumor endogen. Keampuhan hormon antitumor tergantung pada ada atau tidaknya tumor yang mengekspresikan reseptor hormon dan apakah tumor itu ergantung hormon pertumbuhannya.